Blood：去甲基化化疗失败后，MDS应如何化疗？

去酪氨酸类固醇 （HMAs） 普斯陶十面体蛋白蛋白和地西他松是胰脏病变出有现异常综合症（MDS）的规格大治疗法，很低毒 、可正向血液循环学提极低（HI）和延长成年人极低血压猎食，但必须去除克林，如不与肝脏干巨噬细十面体植入（HSCT）牵头亦必须大治愈MDS。诊断实践中都，HMAs有大治疗法加成并能长期以来依靠大治疗法加成的MDS 极低血压不足一半，一般而言情况下依靠6-24个年初，住院难大治极低血压的猎食很短。意大利Santini副教授在BLOOD杂志以4份流感告一段落了对HMA收场MDS大治疗法的详细说明了。流感1；还有无诊断样本分析但不会，如何大治疗法HMA收场极低血压？（极低危MDS）极低血压女，70岁，IPSS中都危II MDS，伴多系病变出有现异常（三体8和18%胰脏【BM】更早巨噬细十面体，SRSF2和ASXL1特异性），作准备诊断样本分析不感兴趣8时数间段规格血糖普斯陶十面体蛋白蛋白+艾曲波帕大治疗法，结果中都性粒巨噬细十面体下降，淋巴细十面体无提极低，胰脏更早巨噬细十面体轻度下降，极低血压无中都风，一般完全好。后期随访见到外周血更早巨噬细十面体4%，胰脏成果为30% 更早巨噬细十面体。初期并无具体诊断样本分析，极低血压Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个年初后，该极低血压出有现导致淋巴细十面体下降，不感兴趣半相异植入，植入之前从未化疗，在行硫将近拉松+白消安+噻替拥护函数调用。植入成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无情况下麦考酚酯、环十面体素和环磷酰甲基大治疗法。2个年初内，该极低血压血巨噬细十面体枚举恢复也就是说，胰脏内无更早巨噬细十面体，Karnowsky评分90%。该极低血压HMA收场后成果为AML，以极低龄且病因从未控制完全下不感兴趣植入大治疗法，再一获得16个年初猎食。因此，很有一点认知植入在此类极低血压中都的依赖性。流感2；还有无诊断样本分析但不会，如何大治疗法HMA收场极低血压？ （很低危MDS）极低血压女，80岁，诊断MDS伴多系病变出有现异常，三体8，4% BM更早巨噬细十面体，IPSS INT-1，IPSS-R 中都危，时常情况下病患。红巨噬细十面体降解刺激剂（ESA）大治疗法2个年初无效，定义唯恐大治，不感兴趣普斯陶十面体蛋白蛋白100 mg/m2皮射3个年初，无HI，不感兴趣9个年初规格血糖普斯陶十面体蛋白蛋白大治疗法，病因牢固12个年初后Hb和ANC再一下降，应为成果，胰脏穿刺及活检见胰脏病变极度减很低，但更早巨噬细十面体从未增极低，巨噬细十面体形态学见三体8，最初见到del5q，予胆红素大治疗法，Hb短暂也就是说后又情况下病患大治疗法。杜那度甲基10mg/d大治疗法6个年初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，淋巴细十面体160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻质损坏。很低就会性MDS贫血极低血压对ESAs大治疗法有加成情况下要天内每隔时数间，常用HMA之前多于情况下大治疗法8周，HMA收场后要再一全面评核胰脏及巨噬细十面体形态学，就会不会有最初的见到。长期以来HMAs大治疗法较少正向胰脏很低病变，出有现异常克林病变使得N-大治疗法有了机不会。HMAs大治疗法负责管理HMAs大治疗法中都情况下来进在行负责管理以同样大治疗法收场，还包括准确的类固醇血糖、常用方案、评核每隔时数间和恰当青霉素定义等。上文中都的流感2主因地确认了大治疗法收场。评核每隔时数间MDS大治疗法加成的事与愿违评核结果应在规格血糖地西他松20mg/m2/d×5天 每4周，或普斯陶十面体蛋白蛋白75mg/m2 /d×7天 每4周，多于6时数间段后，主因评核就会无法检测出有就会出有现的大治疗法加成，而HMAs大治疗法加成大以外在4－6时数间段时获得，也有就会更是稍早。主因暂时中止大治疗法可致大治疗法加成快速夺去，再一HMAs大治疗法一般而言无效。HMA大治疗法期数间情况下密切随访，一般而言只情况下简便监控有否再一再一发生导致血巨噬细十面体下降和/出有现更早巨噬细十面体。胰脏评核每隔≥6个年初，如有应为成果可提之前评核。血糖和常用方案虽然几种HMAs用量和常用方案已来进在行过评核，但各样本分析得出有的结果相互争执，且缺失大型随机样本分析样本。弱化HMA大治疗法主力大治疗法时，经验性将HMAs与其他类固醇如组蛋白去选择性蛋白消除剂、来那度甲基或巨噬细十面体物牵头，对结果并无并不大提极低依赖性。目之前有3期样本分析将HMAs与pevonedistat或venetoclax牵头可用主力大治疗法MDS。HMA青霉素定义即使HMA大治疗法方案准确、疗程足够，仍不会再一发生大治疗法收场：（1）原发青霉素：大治疗法后无HI，成果为AML（＞20% BM更早巨噬细十面体），或成果为更是极低危MDS，或大治疗法4-6时数间段病因仍为牢固，或胰脏很低病变且全血巨噬细十面体下降；（2）心绞痛青霉素：初始获得大治疗法加成 （CR、mCR、PR、HI）并依靠大治疗法，无大治疗法暂时中都止或大治疗法每隔＞5周，出有现上述任何平庸即为青霉素。无论是很低危还是极低危MDS，普斯陶十面体蛋白蛋白或地西他松大治疗法亦可出有现青霉素，青霉素后大治疗法有一点促使样本分析，但HMAs青霉素机制唯不恰当，如果去酪氨酸是HMAs主要依赖性机制，就情况下普利其重视基因表将近抑制。DNA酪氨酸DNA去酪氨酸或过度酪氨酸模式与HMAs大治疗法加成缺失具体性，Santini副教授认为CMML地西他松大治疗法加成可通过孔径酪氨酸区域（DMRs）预报是青霉素或大治疗法适合于。DMRs并非地处启动叔父，而是地处增弱叔父和基因数间区域，原发和心绞痛HMA青霉素的基因表将近形态学改变有否相同有待促使证明。样本分析结果显示，肝脏之前体巨噬细十面体（HPC）时数间段静止与普斯陶十面体蛋白蛋白原发青霉素有关，由整联蛋白a5频谱途径介导，这就会成为大治疗法抗癌药物。HMAs即便直接也必须铲除克林肝脏，但可恢复很低特异性负担HPC的功能性肝脏，主要是因为改变了HPC亚克林形态。核糖活化蛋白和膜运输叔父受累也可阻碍HMA大治疗法加成，推论与核糖-三磷酸摄取有关，进而导致地西他松+十面体蛋白蛋白脱氨蛋白消除剂的运用。HMAs大治疗法加成和体特异性90%的MDS于对体特异性不会阻碍基因表将近形态学、驱动MDS病理生理学和HMA大治疗法加成/青霉素。TET2特异性与DNA过度酪氨酸和HMA大治疗法加成具体，但与OS也就是说。DNMT3A特异性与去酪氨酸同时不存在时仅与HMA 大治疗法加成具体，所以DNA酪氨酸为数是特异性阻碍HMA适合于性的原因。ASXL1特异性可预报大治疗法加成不佳和OS，TP53特异性同样与妨碍结果具体。10天的地西他松大治疗法可正向所有TP53特异性流感的大治疗法加成，结果显示HMA适合于就会与TP53功能损坏有关。特异体特异性不阻碍HMAs的大治疗法对政府，但可提示采在行更是弱或较弱的大治疗法策略或是不存在剪接体特异性时采在行依赖性消除剂大治疗法。流感2有ASXL1特异性，植入就会是最佳同样。大治疗法加成预报预报大治疗法加成和HMAs后猎食极其重要，可以修正形体的挽救性大治疗法。近期有人提出有HMA收场后预报结果的方法，即HMA后框架，包含６个变量：成年人、一般完全、精细巨噬细十面体形态学（＞3个出有现异常）、胰脏更早巨噬细十面体＞20%、淋巴细十面体枚举和病患依赖。该框架虽已被证明，但运用唯不较广。该框架将HMA收场MDS极低血压包含很低危和极低危，中都位OS并列11.0和4.5个年初。HMA收场负责管理HMA收场后的大治疗法同样很少，引荐诊断样本分析，如果没具体样本分析则采在行支持大治疗法、胆红巨噬细十面体降解类固醇（ESAs）、HSCT、极低或很低血糖化疗、来那度甲基和改变去酪氨酸类固醇大治疗法次序。大治疗法收场后来进在行最初的大治疗法对政府时，情况下来进在行充实的诊断检查和、与极低血压和其看护者确实提问、恰当极低血压个人同样、立场和意愿。最佳支持大治疗法还包括ESAs、胆淋巴细十面体降解类固醇，可尽可能以外流感的生活总质量和猎食，普利其适可用完全反之亦然或有导致中都风极低血压。流感2成年人虽大，但完全好且坚持大治疗法。HSCTMDS极低血压多超过70岁，有合并症且极度虚弱，仅小以外适合植入，即便供者同样更是较广、函数调用方案就会性较博览群书亦如此，但HMA收场后在行HSCT的确月内猎食。回顾性分析结果显示，3年无复再一发猎食率为23.8%，但TP53特异性者在HSCT后猎食较反之亦然、住院较早，因此情况下就其此类极低血压植入的就会性与获益。极低血糖化疗弱AML样化疗可用HMA收场后MDS亦有引述，中都位猎食8.9个年初。近有样本分析引述，307由此可知MDS，31 %IPSS很低危组，HMA收场后给以阿糖十面体蛋白蛋白+蒽环类类固醇（7+3）、中都极低血糖阿糖十面体蛋白蛋白或核糖N-大治疗法，中都位OS 10.8个年初，ORR 41%。妨碍病状因素还包括妨碍巨噬细十面体形态学、成年人≥65岁和中都血糖阿糖十面体蛋白蛋白，规格血糖吡啶法拉松大治疗法HMA收场MDS时危险性很大。很低血糖化疗HMA收场后很低血糖牙龈ARA-C大治疗法并不一定优于支持大治疗法，缺失大治疗法加成，中都位OS为7.4个年初。ARA-C与其他类固醇牵头亦无较好结果，但牵头很低血糖吡啶法拉松时ORR将近44%，OS为10个年初。来那度甲基很低危MDS对ESAs和HMA 大治疗法青霉素/难大治时，可再考虑杜那度甲基，即便普斯陶十面体蛋白蛋白收场后，杜那度甲基也可更佳持续性，但在非del5q的MDS只有12%的红系提极低，OS87个年初。HMA收场极低危 MDS中都，杜那度甲基在del5q极低血压有较极低大治疗法加成率（40%），甚至将近CR。极低血糖杜那度甲基可正向33%HMA 难大治MDS将近mCR。流感2有del5q克林，普斯陶十面体蛋白蛋白大治疗法有加成，虽有血巨噬细十面体下降，但更早巨噬细十面体＜5％。序贯常用去酪氨酸类固醇由于HMA收场后或成年人或全身完全不佳者缺失具体诊断样本分析，因此可再考虑换用其他去酪氨酸类固醇大治疗法，但结果并不一定令人满意，如下文流感4所示。小型样本分析结果显示，普斯陶十面体蛋白蛋白收场后地西他松大治疗法加成<30%，但这些样本分析对HMA青霉素定义并不一定精确。普斯陶十面体蛋白蛋白和地西他松依赖性机制有些质不同，证据提示普斯陶十面体蛋白蛋白只有插入DNA时则有大治疗法依赖性，与地西他松依赖性机制有分隔。所有流感均结果显示，当第二种HMA序贯常用时，延长HMA大治疗法每隔时数间可增极低大治疗法加成。流感3；还有HMA收场后如何同样诊断样本分析？极低血压男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R极低危，给以普斯陶十面体蛋白蛋白24个年初，无血液循环和巨噬细十面体形态学加成，复查胰脏见20%更早巨噬细十面体，核型也就是说。极低血压PS 2，无体特异性，自组guadicitabine3期样本分析，对照组为很低血糖ARA-C。极低血压分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28天一时数间段。大治疗法持续性更佳，有一定胰脏消除，无其他危险性。最初的去酪氨酸类固醇HMAs是首类可提极低MDS结果的类固醇，随后慢慢出有现了最初的去酪氨酸类固醇。Guadecitabine（SGI-110）将地西他松与脱氧鸟蛋白蛋白结合，体内暴露每隔时数间更是长，对最初发AML和极低危 MDS有大治疗法依赖性。２期样本分析结果初步结果显示对HMA收场后MDS有一定，危险性与规格HMAs分隔。最初药ASTX727将十面体核嘧啶核蛋白蛋白脱氨蛋白与地西他松结合，月内地西他松牢固性，1期样本分析中都大治疗法HMA收场MDS，ORR32%。流感4；还有HMA收场后如何同样诊断样本分析？极低血压女，70岁，诊断MDS-EB II，12时数间段规格血糖普斯陶十面体蛋白蛋白大治疗法后夺去大治疗法加成，极低血压完全不佳，外周血更早巨噬细十面体20%，给以3时数间段地西他松20mg/m2 /d×5天大治疗法，病情恶化无提极低，接下来1时数间段很低血糖ARA-C后出有现难辨梭状芽十面体杆菌感染，随后转化为脑癌，WBC 140000/µL明显有所增加，外周血更早巨噬细十面体63%，Hb 6.8 g/dL，淋巴细十面体39×109 /L，给以醇丙酸2000mg/d下降白巨噬细十面体。特异性分析见到IDH2 R172K特异性，自组诊断样本分析，分入恩西方位角 100mg/d，28天一时数间段大治疗法组，此时醇丙酸大治疗法已2周，因感染抗菌素大治疗法。恩西方位角大治疗法8周后WBC恢复也就是说，外周血更早巨噬细十面体4%，淋巴细十面体也就是说，大治疗法中都无并存综合征，时常仍情况下病患，胰脏更早巨噬细十面体13%，多为髓系巨噬细十面体，虽有病变出有现异常，但亦有杆状和早熟粒巨噬细十面体。HMA收场时再一评核很有确实，就会不会见到最初的大治疗法抗癌药物。N-大治疗法IDH2和IDH1消除剂恩西方位角（AG-221）是口服同样性的特异性IDH2消除剂，IDH2特异性见于＜10%MDS，恩西方位角对MDS有胆并存依赖性，ORR40-50%，FDA核准其大治疗法具有IDH2特异性的住院AML。流感4极低血压自组3期样本分析，采在行IDH1消除剂Ivosidenib大治疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2特异性流感局限，但消除剂却可产生很极低的大治疗法加成率。有关恩西方位角大治疗法MDS的样本分析仍在来进在行中都。剪接体消除类固醇MDS常有剪接体基因特异性，基因型/遗传和病状数间有更佳具体性，因此是并不令人满意的大治疗法抗癌药物。RNA剪接消除的危险性加成（主要是嘴唇危险性）在E7107的样本分析中都并不恰当，但H3B-8800（SF3B多肽抑制剂）的样本分析中都却没见到具体危险性。近期二项样本分析证明，TGFβ消除剂luspatercept和sotatercept大治疗法IPSS-很低危MDS（ESA和HMAs难大治）有比较好的诊断活性。BCL2消除Venetoclax （ABT199）是口服BCL2消除剂，主要大治疗法慢性淋巴巨噬细十面体脑癌，活体对极低危MDS的之前体巨噬细十面体有胆凋亡依赖性，与很低血糖化疗或HMA牵头可直接大治疗法住院AML和MDS，对多线大治疗法极低血压ORR21%。Venetoclax牵头普斯陶十面体蛋白蛋白或地西他松大治疗法成年人初大治AML，CR率61%。上述结果胆进了venetoclax大治疗法HMA收场MDS的样本分析。多还原蛋白消除Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻碍Polo样还原蛋白、Akt和PI3还原蛋白活性。样本分析结果显示可下降住院难大治 MDS的胰脏更早巨噬细十面体，与最佳支持大治疗法相比，可提极低HMAs收场MDS极低血压的OS。抗病毒大治疗法抗病毒检查和点PD-1/PD-L1和CTLA-4阻碍T巨噬细十面体活化和抗抗病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过表将近，普利其是HMA收场后。因此有诊断样本分析正在评核抗病毒检查和点消除剂大治疗法HMA收场MDS，如德瓦鲁抗肿瘤、伊匹抗肿瘤、纳武利普利抗肿瘤 、阿替利珠抗肿瘤和帕博利珠抗肿瘤。普斯陶十面体蛋白蛋白和地西他松调升抗病毒检查和点分叔父结构表将近，上述抗体单药或与HMAs牵头大治疗法MDS结果显示了一定大治疗法活性，事与愿违结果仍情况下下次。最初化疗交联阿糖十面体蛋白蛋白和CPX-351已获FDA核准大治疗法心绞痛AML和MDS，能提极低持续性性和直接性，可再考虑可用HMA收场MDS的大治疗法。其它大治疗法策略为了依靠对HMAs的大治疗法加成，应再考虑HMAs依靠大治疗法或自组协同类固醇以面对心绞痛青霉素， 如杜那度甲基对普斯陶十面体蛋白蛋白大治疗法加成夺去极低血压有大治疗法依赖性，但其他类固醇在在并不大。引言HMA收场后住院/难大治MDS极低血压应再考虑参与诊断样本分析，同时给以密切随访，因为无论大治疗法有否直接，都可通过支持大治疗法提极低病情恶化，此外要与极低血压及其看护者详细提问诊断样本分析的内容，以增极低极低血压大治疗法依从性。目之前有很多样本分析类固醇可用HMAs收场 MDS的大治疗法，虽然以外结果显示了大治疗法潜能，但大以外仍有待促使评核。HMA大治疗法收场MDS 极低血压的结果很反之亦然，少有大治疗法同样，因此要加弱主力HMA大治疗法负责管理，给以准确的血糖和依靠大治疗法，就会不会下降青霉素再一发生。HMA收场可先根据巨噬细十面体形态学和分叔父结构学同样促使形体的N-大治疗法。更早出有处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.