重症感染治疗优化思路：从缩减输注到 TDM

导言

β-咪唑头孢为时间段依赖性杀灭口服，评价本类杀灭口服的 PK/PD, T＞MIC 是不可或缺参数。缩小暴露时间段的方法有 3 种：1. 增加浓度；2. 较长给药间期；3. 顺延输液时间段：包括延时输液（如顺延 3 h 输液）和整年输液（如整年 24 h 输液）[1]。本文重点介绍，近年来研究工作发表的有关 顺延输液可值得注意最佳化β-咪唑头孢外科手术诊治传染的新近循证事实和药理学经验。

β-咪唑头孢顺延输液值得注意的药理学想得到

1. 值得注意提极低 T＞MIC 凸显经济效益

与传统输液方式或与增加给药次数相对来说，顺延输液能获得更为多 T＞MIC，凸显经济效益 [2]。

2. 值得注意提极低血液到秘密组织的集中于流速

口服进入肾脏后，通过各种生理天然屏障向秘密组织转运，驶离主导作用部位。杀灭口服在传染部位的溶解度提议了其和杀灭活性的持续时间段。研究工作分析表明顺延输液值得注意提极低β-咪唑吗啡从血液到秘密组织的集中于流速 [3]。

昂：与 30 min 输液相对来说，美罗培南 3 h 输液提极低口服从血液到秘密组织的集中于流速

3. 值得注意大幅提高病变死亡后果

著名的 DALI 研究工作涵盖了 10 个国家确立 211 亦然诊治传染病变，接受哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南外科手术。研究工作分析表明，与在在输液相对来说，顺延β-咪唑吗啡输液值得注意提极低下呼吸系统传染病变 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 满分 ≥ 9 的诊治传染病变，与在在输液相对来说，顺延β-咪唑吗啡输液值得注意提极低药理学治愈率 (提极低约 2 倍) 和大幅提高死亡后果 (大幅提高约 2/3)[5]。

另外一项交融分析通过检索 PubMed 和 Scopus 数据源，总共确立 14 项研究工作 (1229 亦然病变)，结果举亦然来说表明与在在输液相对来说，顺延β-咪唑吗啡输液值得注意大幅提高肺部传染的死亡后果 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 值得注意提极低病变药理学治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 数据源的 Meta 分析分析表明，与在在输液相对来说，整年输液β-咪唑吗啡值得注意加强 ICU 下呼吸系统传染病变的药理学治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时值得注意提极低诊治传染病变 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的药理学治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列研究工作确立 194 亦然铜绿假单胞菌传染的诊治病变，分别接受哌拉西林/他唑巴坦顺延输液或在在输液外科手术，其研究工作结果表明，外科手术诊治传染 (APACHE II ≥ 17) 顺延输液β-咪唑吗啡值得注意加强药理学病因 [8]。

β-咪唑头孢顺延输液的适用病变

1. 下呼吸系统诊治传染病变

2019 年瑞士和诊治医学学会/瑞士药学和外科手术学会 (SFAR/SFPT) 上公开发表的《最佳化β-咪唑吗啡外科手术诊治传染范本》（以下简称范本）之前遇到困难：对于 下呼吸系统-诊治传染病变，录用有别于β-咪唑吗啡顺延输液 (或整年输液)，以加强药理学治愈率 [4]。

美国 IDSA 也有相似录用建议，2016 年 HAP/VAP 范本之前指出：应基于 PK/PD 最佳化杀灭外科手术，初始经验性外科手术 HAP/VAP 有别于β-咪唑吗啡简单顺延输液。

2. 脓毒症休克传染病变

诊治脓毒症病变是否有别于β-咪唑吗啡整年输液，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列研究工作便是。

2013 年开展的 BLING-I 研究工作是一项革命性、随机药理学的初步的测试实验室，研究工作分析表明与在在输液相对来说，整年输液β-咪唑吗啡，β-咪唑吗啡的血浆溶解度超过 MIC 的比亦然值得注意增加，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 研究工作必要性缩小试样为数，却出现了阴性结果，分析原因可能是由于确立太多需肾脏替代外科手术的脓毒症病变 [10]。

接下来开展的 BLISS 研究工作，是一项革命性、双之前心、特殊性药理学研究实验室，总共有 140 亦然病变，BLISS 实验室结果与 BLING-I 研究工作相似，继续近证明了整年输液的值得注意加强效果 [11]。随后开展的 2 次 Meta 分析结果均对上述结论开展了的测试 [11-12]。2019 年的 BLING-III 药理学 III 期 RCT 研究工作，原订确立 7000 亦然诊治脓毒症病变，将对再度输液方法开展众说纷纭 [13]。

因此《范本》之前遇到困难：对于脓毒症休克病变，录用有别于β-咪唑吗啡顺延输液 (或整年输液)，以加强药理学治愈率。

3. 中风程度满分极低诊治传染病变

《范本》之前举亦然来说遇到困难：对于 中风程度满分极低的诊治传染病变，录用有别于β-咪唑吗啡顺延输液 (或整年输液)，以加强药理学治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 范本之前录用有别于β-咪唑吗啡顺延输液的适用病原体类型包括：1. 非酵母阴性杆菌；2. 极低 MIC 病原体。 药理学应用之前，稳定时间段长、稳定性好的β-咪唑吗啡更为简单运用于顺延输液外科手术。各有不同类型β-咪唑类杀灭口服，有别于顺延输液对比在在输液加强其 T＞MIC 达标概率，具有值得注意歧异。具体体现在药理学上，2018 年 Lancet 的 Meta 分析分析表明碳青霉烯和酶抑制剂复合制剂顺延输液，可以值得注意大幅提高脓毒症病变死亡后果；而顺延头孢输液，对于大幅提高脓毒症病变死亡无统计学歧异 [12]。

β-咪唑头孢顺延输液的外科手术口服检测（TDM）

对β-咪唑吗啡开展 TDM 举亦然来说具有数以百计药理学想得到。首先，是更为准确。通过 TDM 可以更为准确监测β-咪唑吗啡顺延输液外科手术诊治传染的血药溶解度。其次，是更为安全。TDM 控制杀灭口服暴露量，有效控制杀灭口服的疗效，提极低同时保障可靠度。最后，通过 TDM，保障安全前提，相应溶解度实现减缓耐药目标。

专家建议，对危诊治传染病变、肾清除率增加的病变、肥胖病变、肾功能不全病变、年长病变、囊性纤维化病变更为简单拟定 TDM。任何严重/危及生命的传染、解剖部位歧异导致各有不同口服溶解度存在歧异的传染、传染源控制不佳的传染等传染类型也简单拟定 TDM。

专家建议，①外科手术区间/指数狭窄，②口服疗效可致住院、不可逆损伤或死亡，③单独浓度相应与药理学参数关系不清楚，④血浆溶解度与药理学或疗效密切相关，⑤浓度和药理学不可单独预料，⑥药代动力学数据不可预料的口服拟定 TDM 监测 [14]。药理学之前建议拟定 TDM 的β-咪唑吗啡包括培南、美罗培南等碳青霉烯类，头孢类和青霉素头孢 [15]。

迄今，TDM 在各有不同国家执行原因不一致，一般来说处于起步阶段，很少 ICU 拟定 TDM 来个人兴趣β-咪唑吗啡。未来，多之前心、药理学研究 TDM 研究工作/范本正在开展或制订。

参考文献

1. 阮明明等. β咪唑头孢各有不同输液方法研究工作进展 [J]. 之前国药理学药理学周刊, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.